Ở phía Nam sông Dương Tử, ngày 13 tháng 6, quân đoàn 11 của Nhật đổ bộ và chiếm được An Khánh, mở màn trận Vũ Hán. Quân Nhật tiến dọc theo bờ Nam sông Dương Tử đánh nhanh từ Đông sang Tây rồi quay lại về phía Đông. Lần lượt các thị trấn An Khánh, Cửu Giang, Thụy Xương, Nhược Hy, Tân Đàm Phố, Mã Đương, Phú Kim Sơn, Dương Tân, Đạt Chi, Kỳ Tha Thành bị quân Nhật chiếm. Ngày 1 tháng 10, sư đoàn số 106 quân đoàn 11 của quân Nhật do thiếu tướng Matsuura Junrokuro chỉ huy được lệnh đi vòng sau lưng quân Trung Quốc ở Nam Tầm tới vùng Vạn Gia Lĩnh để chia cắt quân Trung Quốc ở Nam Tấm với lực lượng phía sau. Tuy nhiên, ý đồ này bị quân Trung Quốc phát hiện. Khoảng 10 vạn quân Trung Quốc thuộc biên chế của 3 quân đoàn tăng cường thêm 8 sư đoàn và 1 trung đoàn nữa đã bao vây sư đoàn số 106 của quân Nhật. Tướng Nhật Okamura điều sư đoàn 27 đến giải vây cho sư đoàn 106 nhưng không thành công. Phần lớn sư đoàn 106 của Nhật, khoảng 10.000 người, đã bị tiêu diệt, chỉ có khoảng 1.700 người thoát được. Đây là lần đầu tiên trong chiến tranh Trung-Nhật, 1 sư đoàn của Nhật bị tiêu diệt. Tuy nhiên, phía quân Trung Quốc cũng bị thương vong tới 40.000 người.[9][10]

Đến ngày 29 tháng 10 (tức là sau 3 tháng rưỡi), quân Nhật đến được Vũ Xương sát thành phố Vũ Hán.

Ở phía Bắc sông Dương Tử, ngày 24 tháng 7, sư đoàn 6 quân đoàn 11 của Nhật từ An Huy đánh sang Thái Hồ. Quân Nhật đã chọc thủng phòng tuyến của quân Trung Quốc và đến ngày 3 tháng 8 đã chiếm được các huyện Thái Hồ, Túc Tùng và Hoàng Mai (Hồ Bắc). Tuy nhiên, đến cuối tháng 8, quân Trung Quốc giành lại được Thái Hồ và Túc Tùng. Quân Trung Quốc nhân đà đó tiến hành phản công, song thất bại và phải rút về Quảng Tế để củng cố lực lượng. Sau đó, họ cố gắng đánh vào sườn quân Nhật ở Hoàng Mai để kìm bước tiến của địch, song không thành công. Quảng Tế và Vũ Khuyết rơi vào tay quân Nhật. Các nỗ lực chặn địch của quân Trung Quốc đều thất bại vì quân Nhật có ưu thế hỏa lực và kinh nghiệm tác chiến vượt trội. Quân Nhật chiếm được Thiên Gia trấn vào ngày 29 tháng 9, Hoàng Pha vào ngày 24 tháng 10, áp sát Hán Khẩu.

Đại Biệt Sơn là một dãy núi lớn giữa 2 tỉnh Hồ Bắc và An Huy, chạy dài theo hướng Tây Bắc-Đông Nam từ sông Hoài tới sông Dương Tử. Vùng này thuộc phạm vi của quân khu 5 của Trung Hoa Dân quốc. Quân đoàn 2 của Nhật bắt đầu tiến công vào Đại Biệt Sơn từ cuối tháng 8 theo 2 hướng. Sư đoàn 13 tấn công ở phía Nam. Sư đoàn 10 và sư đoàn 3 tấn công ở phía Bắc.

Ngày 12 tháng 10, cánh quân phía Bắc của quân đoàn 2 Nhật đánh đến Tín Dương và di chuyển về hướng Nam hỗ trợ cánh quân phía Nam. Ngày 24 tháng 10, quân đoàn 2 đánh đến Ma Thành, sau đó tiếp tục di chuyển xuống phía Nam cùng quân đoàn 11 hợp vây thành phố Vũ Hán. Quân Trung Quốc rút lui khỏi thành phố Vũ Hán để bảo toàn lực lượng. Ngày 26 tháng 10, Vũ Xương và Hán Khẩu thất thủ. Ngày 27, Hán Dương thất thủ.